《回望2022》| 杨林：细胞疗法百花齐放，现货型、实体瘤治疗将成大势

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年，资本寒冬席卷创新药领域，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏，邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2022年的里程碑进展，并展望2023年相关赛道可能取得的突破，期望能够为行业发展提振信心。

01期

嘉宾：博生吉 董事长 杨林教授

赛道：以CAR-T为代表的细胞疗法

杨林，博生吉创始人、董事长兼CEO；苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授/博士生导师；苏州肿瘤免疫诊疗工程技术研究中心主任；曾兼任美国MD安德森癌症研究中心淋巴瘤/骨髓瘤系兼职教授。

01、回望2022

回顾2022年，印象最深的就是在CAR-T发展上，多样化明显出现。如果把时间再倒推到2021年以前，我们会发现申报以及获批IND的CAR-T产品，主要还是集中在CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T上。但是，2021-2022年，我们欣喜地看到了来自其他靶点和适应症的全球首次获批，比如：南京驯鹿医疗的BCMA-CAR-T获批自身免疫性疾病NMOSD（抗体介导的视神经脊髓炎谱系疾病）的IND，重庆精准生物的CD70-CAR-T获批肾细胞癌的IND，以及博生吉的CD7-CAR-T获批T-ALL/LBL适应症的IND和B7-H3-CAR-T获批儿童神经母细胞瘤的IND等。这些全球首次获批，是中国创新细胞药物研发的代表性事件，标志着中国自主创新研发能力的提升和监管部门的大力支持。曾几何时，在中国做First-in-class创新药，是被行业普遍怀疑的的一个现象。但随着国家支持创新的监管政策不断落实，CAR-T细胞创新药的研发在不断取得新进展。而且，我们能够感受到一个明显的变化，就是越来越多的团队，正在进军实体瘤的细胞治疗。其中。沈琳院长和李宗海博士合作的Claudin18.2-CAR-T，不仅在临床疗效上取得了截止目前最好的实体瘤CAR-T治疗效果，而且还进入了关键的临床II期试验阶段。

过去这一年，还有一个非常令人印象深刻的行业现象就是，新成立的细胞药物研发公司，大多数都选择了NK细胞作为平台技术，进军CAR-NK领域。这里面既反映出行业对NK细胞这种通用现货型药物平台的期待，也是自体CAR-T面临商业化挑战下的一种行业新趋势。NK细胞作为无需基因编辑即可进行同种异体回输的细胞，尤其是NK细胞的来源不仅可以从传统的脐带血或者外周血中获得，也可以通过iPSC诱导分化来进行制备，进一步带动了NK细胞领域的蓬勃发展。从全球和中国的细胞治疗药物布局趋势看，采用NK细胞作为研发平台的通用现货型细胞药物，其发展规模和项目数量已经超越了基于基因编辑技术的UCAR-αβ T细胞，也反映出行业对这一新的细胞药物形式的热切期待。在临床疗效上，国际上的代表性企业Nkarta 于2022年12月5日报告了一项早期研究的最新结果：10 名接受中剂量或高剂量 NKX019 （同种异体现货型CD19-CAR-NK）治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中有7名获得了完全缓解（CR为70%），临床应答率与自体CAR-T非常相似。

• 印象深刻的3项成果

除了Nkarta发布的最新数据，2022年还有多个研究团队公布了令人印象深刻的成果，以下三项进展与大家共同回顾一下：

（1）2022年1月7日，CAR-T领域的先驱Carl June教授共同参与的、发表在Science的封面文章“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”，通过LNP递送技术，在小鼠体内生成了CAR-T细胞，并对心肌纤维化模型表现出令人印象深刻的药效作用，为未来在患者体内直接生成CAR-T开创了一个巨大的想象空间和应用场景。新冠mRNA疫苗的大获成功，为这项技术应用于细胞治疗奠定了基础。相信在不远的未来，有希望看到体内直接生成CAR-T的产品进入临床试验。

（2）美国Adiect Bio开发的通用现货型CD20-CAR-γδ T细胞，在2022 ASH会议上，报道了非常优秀的针对B细胞淋巴瘤的临床试验数据：78% ORR、78% CR。其中包括多名CD19-CAR-T治疗后复发患者在接受CD20-CAR-γδ T细胞治疗后，均取得了100% CR的临床表现。而且作为一款通用现货型细胞药物，在CR患者中依然可以于回输6个月后检测到CAR的存在，展现出优异的DOR，为通用现货型细胞药物的研发开创了新天地。

（3）CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病取得里程碑进展。2022年9月15日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学学者在Nature Medicine上发表了题为“Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus”的论文，5名系统性红斑狼疮（SLE)患者在接受CAR-T细胞疗法后，实现无治疗缓解长达17个月，为治愈SLE带来了新希望。但更重要的是，该研究成果为CAR-T细胞疗法进军自身免疫性疾病吹响了号角。

• 博生吉2022里程碑

2022年也是博生吉发展史上非常重要的一年。首先，是在“资本寒冬”已经降临的艰难时刻，完成了由中金/华泰共同领投、磐毅资本/华桐资本跟投的B轮融资，为博生吉的发展奠定了坚实的资金基础。其次，博生吉全球领先的首款获批IND的自体CD7-CAR-T药物，于2022年4月，在排除疫情干扰的重重困难之下，完成了首例受试者给药，为该产品未来冲击全球首个上市的奋斗目标，吹响了冲锋号；12月，这款产品再次迎来好消息，获得了欧盟委员会授予的孤儿药资格认定。第三，则是博生吉的首款治疗实体瘤的B7-H3-CAR-T细胞新药，先后获得了美国FDA的孤儿药和儿科罕见病认定，并于2022年7月获批中国IND，这也是全球第一款获批注册临床试验的B7-H3-CAR-T细胞产品，适应症为儿科肿瘤之王——神经母细胞瘤，临床和社会意义重大。2022年也是博生吉大举进军通用现货型细胞药物的关键年份，具有全球领先技术工艺水平的UCAR-γδ T细胞新药研发取得了重要进展，为2023年的IND申报奠定了坚实基础。在产业化推进方面，博生吉完成了面积大约1万平米的符合GMP标准的厂房大楼建设工作，具备了从质粒、慢病毒、到细胞生产的全链条工艺开发和生产能力。尤其是建成了中国规模最大的全自动CAR-T细胞生产线，为博生吉的CAR-T细胞研发与商业化提供了强有力的保障。

02、挑战与机遇

• 以CAR-T、CAR-NK为代表的细胞疗法领域目前最亟需克服的挑战

全球范围内，CAR-T细胞已经有8款、12种适应症获批，其中包括在中国获批的两款CD19-CAR-T细胞。在美国最早上市的来自吉利德和诺华的CD19-CAR-T细胞，上市至今已有5年之久，为我们提供了非常宝贵的真实世界的数据。虽然吉利德的阿基伦赛有望在2022年突破10亿美元的单品销售大关，但是CAR-T细胞药物的患者可及性仍然是一个巨大挑战，并将深刻影响未来细胞药物的研发格局。从上市5年来的表现看，虽然在美国的CD19-CAR-T细胞药物价格已经达到了37.3-47.5万美元，但是真实世界的患者花费，实际上平均费用高达70万美元，其中12%的患者所花费的费用甚至超过100万美元。更糟糕的是，有调研报告显示，高达43%的65岁以上的患者，最终未能完成回输，这些患者在等待细胞制备的漫长时间里（长达1-2个月），有的因进展死亡、或者出现不适合回输的情形、或者制备失败等等，失去了治疗的机会。就在2022年12月8日，日本制药巨头第一三共宣布将2017年签订的阿基伦赛的日本营销授权退还给吉利德。有意思的是，第一三共宣布放弃阿基伦赛的日本营销权后，其股价小幅上涨近 2%。虽然还不清楚阿基伦赛在日本遇到了什么样的问题导致第一三共退货，但从双方的新闻通稿看来，均提到患者可及性这样的关键词。因此，在自体CAR-T细胞上市满5周年之际，其商业化遇到的困难也正在成为行业不得不应对的关键挑战。最近以来，可以明显感受到行业内对通用现货型细胞药物的热情在快速增加，也反映了行业在自体CAR-T商业化遭遇挑战后的最新发展趋势。

对于NK细胞这样的新形态，虽然行业对其充满了热情与期待，但是NK细胞作为一种具有强大先天免疫能力的细胞，其体内持续性也成为了行业的主要担忧点。众所周知，细胞药物之所以能够实现对肿瘤的完全清除，其体内的扩增与持续性表现至关重要。但是NK细胞在这些关键指标上，却面临核心挑战。以刚刚披露靓丽ORR数据的Nkarta公司的NKX019来看，虽然中高剂量组实现了高达70%的CR率（N=7），但是这7例CR患者中，实际上有5例患者均为惰性的淋巴瘤（MCL、FL、MZL），只有两例属于高侵袭性的LBCL。而且，从用药方案看，与自体CAR-T只注射一针不同， Nkarta 临床试验中的患者大多接受了多个周期的 NKX019。更让人担忧的是，Nkarta临床数据显示，在大约八个月的随访后，两名接受中等剂量治疗的患者和一名接受低剂量治疗的患者发生了疾病进展。Nkarta的临床数据暴露出这种通用现货型的CAR-NK疗法在疗效上并没有比CAR-T更好，但持久性却有明显的缺陷。虽然其优势体现在“现货型”无需定制化制备，且安全性优于CAR-T，但从资本市场的反馈来看，这些优势看来并没有能够说服投资者。任何一种创新药物的研发，疗效为王永远都是金标准。因此，对于NK细胞药物来讲，克服其体内持续性不佳的痛点，应成为未来的主要突破方向。前不久，国际NK细胞研究领域的大咖，美国加州大学圣地亚哥分校的Kaufman教授，发现CISH基因敲除的iPSC-NK细胞能更好地治疗荷瘤小鼠，延长荷瘤小鼠生存时间。其作用机制在于CISH敲除后提升了iPSC-NK细胞的代谢活力，进而提高其抗肿瘤功能和持续性。这些尝试显示出NK细胞虽然在体内持续性上面面临挑战，但是通过基因编辑等手段，是有可能提高其体内持续性的。

• γδ T细胞疗法有望克服挑战

细胞药物由于其丰富多样的抗肿瘤作用机制，将有望成为人类对抗癌症的最佳药物选择。但是，如前文所述，在当前的技术水平条件下，定制化CAR-T面临的商业化挑战、NK细胞药物面临的体内持续性不佳等因素，成为了主要需要攻克的迫切方向。

在众多解决方案中，博生吉选择了以γδ T细胞为平台的发展方向，正在开发出一系列通用现货型UCAR-γδ T细胞创新药物。γδ T细胞属于T细胞的一种，在外周血液系统中含量较少，仅占到T细胞的1%-3%。但是其诸多优势使其成为克服商业化与临床疗效双重痛点的最佳选择之一。首先，γδ T细胞对抗原的识别不依赖于MHC抗原递呈途径，因此可以无需基因编辑即可实现同种异体回输；其次，γδ T细胞对实体瘤的归巢与浸润能力强，并且与良好预后的密切相关性已获得广泛证实，被认为是开发针对实体瘤治疗的优质免疫细胞；另外，作为具有适应性免疫活性的细胞，γδ T细胞还同时具有NK细胞的诸多属性，例如：也会高表达NKG2D等分子，具有先天抗肿瘤能力，因此在克服肿瘤免疫治疗逃逸上有显著优势。开发UCAR-γδ T细胞药物的主要挑战，并非来自科学依据或者临床应用，而主要是来自于工艺的开发与生产。博生吉已经建立了先进的技术工艺know-how，解决了制备与CAR转染的关键工艺瓶颈，为UCAR-γδ T细胞药物推向临床奠定了良好的基础。

03、展望未来

• 2023年，“通用型、实体瘤”将是关键词

2023年，细胞治疗行业出现频率最高的关键词将会是通用现货型细胞、实体瘤治疗这样的字眼。对于通用现货型细胞药物，虽然暂时不期待会有产品上市的重磅消息，但是肯定会看到越来越多的通用现货型细胞药物研发企业、研发管线等不断涌现。我个人评估其研发活跃度将超过自体CAR-T细胞。在实体瘤治疗上，应该会看到更多的研发项目在申报IND，或者进入了注册临床试验。与此同时，联合治疗策略将更广泛地进入人们的视野，比如：溶瘤病毒、RNA疫苗等联合CAR-T细胞治疗实体瘤的报道会越来越多。在临床前研究上，我们将会继续看到越来越多的在重塑肿瘤微环境、提升CAR-T细胞抗耗竭能力等方面的杰出基础研究成果不断涌现。在技术和产品革新上，递送系统的研发将会成为一个日趋明显的潮流，并将进一步加快体内生成CAR-T细胞的研发进度。

• 3-5年后，细胞疗法领域会有明显的优胜劣汰

随着单细胞测序技术的进一步应用、基因编辑技术的不断优化、iPSC细胞的广泛推广、以及γδ T细胞在临床上的应用，未来3-5年的细胞治疗领域将迎来通用现货型细胞药物在实体瘤治疗上的真正突破，也将看到在适应症上面由肿瘤向慢性病、自身免疫性疾病的广泛拓展。更重要的是，体内生成CAR-T或者CAR-NK的产品将有望在人体试验中取得零的突破。

但与此同时，我们也会发现对细胞治疗领域的狂热会越来越趋于冷静和理性，那些商业化竞争力不强、CMC制备难度太大、成本过于高昂的细胞产品类型，会逐渐被淘汰或者淡出人们的视野，取而代之的将是新一代真正具有商业化应用价值、而且兼具疗效好、安全性佳、价格亲民三重优势的产品成为主流。

• 目标成为一家全球头部细胞治疗企业

未来3-5年的博生吉，将是一家以UCAR-γδ T细胞为重点平台，实现实体瘤和慢性病细胞治疗取得关键突破的创新药研发公司。与此同时，博生吉将不仅具备源头创新能力，还将完全打通从工艺开发、商业化生产、核心原材料自主供应、直至专业冷链运输的全链条，成为一家全球头部细胞治疗企业。

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